Koronavirüs hastalığı-2019 (COVID-19)’un tedavisinde, özellikle yoğun bakımdaki hastalar için kullanılacağı söylenen Favipiravir, bakanlığımızca da alındı ve birçok hastaneye dağıtıldı.(1) Peki yoğun bakımdaki hastalar için etkinliği tartışmalı(2) olan bu ilaç nedir ve nasıl etki gösteriyor?
SARS-CoV-2’nin yapısı
Favipiravir’in nasıl etki ettiğini anlamak için önce COVID-19’a neden olan virüsün, yeni verilen ismiyle, SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)’nin yapısından ve hastalık yapma mekanizmasından biraz bahsetmemiz gerekiyor.
Bir hastadan izole edilen SARS-CoV-2’nin elektron mikroskobu görüntüsü.
Kaynak: https://www.niaid.nih.gov/news-events/novel-coronavirus-sarscov2-images
COVID-19 etkeni olan SARS-CoV-2 [Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (ağır akut solunum sendromu koronaviürsü 2)] damlacık yoluyla alındıktan sonra solunum sistemine ve sindirim sistemine ilerliyor. Virüs buralardan yayılıp böbrek, bağışıklık hücreleri ve beyin gibi birçok vücut yapısına ulaşabiliyor.(3)
İlk kez, Wuhan’daki balık pazarında çalışan ve 26 Aralık 2019 günü hastaneye başvuran bir kişiden alınmış örnek üzerinde yapılan gen analizinde virüsün Çin'de yarasalarda bulunan bir grup SARS benzeri koronavirüs türüyle (cins Betacoronavirus, alt-cins Sarbecovirus) ilişkili olduğu ortaya konuldu (%89,1 nükleotid benzerliği vardı).(4)
Zarflı RNA virüsü olan coronavirüslerin RNA’larında bilinen 7 gen vardır. Bunlar, 5’ → 3’ yönünde sırayla; ORF1a, ORF1b, S, OEF3, E, M, N genleridir. Bu genler S(spike-diken) proteini, E(zarf) proteini, M(membran/matriks) proteini, proteaz, N(nükleokapsid) proteini, HE(hemagglutinin esteraz) ve helikaz proteinini üretirler.(5) Bütün viral RNA’sının üçte ikisini oluşturan ORF1a ve 1b genleri ise bir tür poliprotein(pp) olan pp1a ve pp1b’yi üretir. 16 adet NSP proteini ise bu iki poliproteinden üretilir.(6) Bu durumda SARS-CoV-2’yi doğrudan hedef alacak bir ilaç ya da aşı geliştirilmesi için bu proteinlerin hedef alınması gerektiği aşikardır.
Koronavirüsün yapısal detayları
Kaynak: Prajapat, M et. al. (2020). Drug targets for corona virus: A systematic review.
COVD-19 patofizyolojisi
Özellikle, akciğerlerde bulunan tip 2 pnömonosit hücrelerinin üzerindeki ACE2’ye (anjiyotensin dönüştürücü enzim), S(spike-diken) proteini ile bağlanıp akciğer hücresi içine giren virüs(7), burada kendini pp1a ve pp1b proteinleri ve onlardan üretilen 16 adet NS proteinleri (NSP) aracılığıyla çoğaltıyor. Buradan da vücudun her yerine yayılıyor ve ağır hastalık tabloları oluşturabiliyor. Favipiravir’in ise tam olarak burada, virüsün kendisini çoğaltması aşamasında, viral RNA polimeraz enziminin aktivitesini durdurarak etki gösterdiği öne sürülüyor.
SARS-CoV-2’nin hücreye girişi ve kendisini çoğaltması
Kaynak: https://www.economist.com/sites/default/files/images/print-edition/20200314_FBC902.png
COVID-19’un güncel tedavisi
Şu ana kadar Covid-19 tedavisi için kullanılabilecek 30’dan fazla ilaç öne sürülmüştür.(8) Bunlardan 5 tanesi Çin’in en son yayınladığı (3 Mart 2020) “Yeni Koronavirüs Pnomonisinin Tanı ve Tedavi Kılavuzu (Versiyon 7)(9)”na girmiştir. Bu ilaçlar; Alfa interferon, lopinavir/ritonavir, ribavirin, klorokin fosfat ve arbidoldür.
Ülkemizde ise güncel olarak (25 Mart) hastanın durumuna göre oseltamivir, hidroksiklorokin, azitromisin, lopinavir, ritonavir ve ribavirin kullanılmaktadır.(10) 25 Mart’ta yenilenen T.C. Sağlık Bakanlığı COVID-19 Erişkin Hasta Yönetimi ve Tedavisi rehberinde Favipiravir, “ilk tedaviye yanıt vermeyen ağır seyirli olgularda” kullanılmak üzere tedavi şemasına eklenmiştir.
Favipiravir, 17 Mart’ta, Çin Ulusal Biyoteknoloji Geliştirme Merkezi başkanı Zhang Xinmin tarafından “yeni koronavirüs pnömonisinin tedavisinde umut verici klinik etkinlik” gösterdiği iddiasıyla duyurulmuştu.(11)
Favipiravir’in ortaya çıkışı
Bu ilaç, ilk olarak 2013 yılında Antiviral Research dergisinde yayınlanan bir makale(12) ile duyrulmuş ve 2014 yılında Japon Fujifilm Toyama Chemical firması tarafından influenzaya karşı etkili olduğu iddiasıyla piyasaya sunulmuştur(13).
Faz II çalışmaları ABD’de Faz III çalışmaları ise Japonya’da tamamlanmış olan ilaç (Favipiravir; T-705; 6-floro-3-hidroksi-2-pirazin karboksamid), konak hücresinin enzimleri tarafından aktif formu olan favipiravir-ribofuranosil-5p-trifosfat (RTP)’a fosforibosillenir ve influenza virüsünün RNA-bağlı RNA polimerazının aktivasyonunu durdurur.(14)
Favipavir’in etki mekanizması
Kaynak: Furuta Y. et. al. (2013). Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor
Favipiravirin H1N1, H5N1 ve H7N9 gibi kuş gribi etkenleri de dahil olmak üzere çok çeşitli influenza virüslerine, mevcut (2013) antiviral ilaçlara dirençli influenza suşlarına ve influenzalara ek olaral arenavirüsler, flebovirüsler, hantavirüsler, flavivirüsler, enterovirüsler, alfavirüs, paramiksovirüs ve norovirüslere karşı da aktif olduğu gösterilmiştir.(15)
Favipiravir’in COVID-19’da denemesi
Favipiravirin, hücrelerde aktif bir fosforile forma (favipiravir-RTP) dönüşüp, viral RNA polimeraz tarafından bir substrat olarak tanınıp, RNA polimeraz aktivitesini inhibe ediyor olması yine bir RNA virüsü olan SARS-CoV-2 üzerinde de potansiyel bir antiviral etkiye sahip olabileceğini düşündürdü.
Bu düşünceyle, 14 Şubat'ta, Ulusal Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Tıp Araştırma Merkezi ve Shenzhen Üçüncü Halk Hastanesi tarafından başlatılan klinik bir çalışmanın umut verici sonuçlar elde ettiği duyuruldu.
Toplam 80 hasta (deney grubu Favipiravirin verilen 35 hasta ve kontrol grubu da lopinavir/ritonavir verilen 45 hastadan oluşuyor) ile yürütülen çalışmanın sonuçları(16), Favipiravirin, lopinavir/ritonavir’den daha güçlü antiviral etkiye sahip olduğunu gösterdi. Çalışma, Favipiravir ile tedavi edilen hastaların daha hızlı iyileştiğini ve akciğerlerinin kontrol grubundaki hastalardan daha iyi iyileştiğini gösterdi. Favipiravir alan hastaların, tedaviden sonraki dört gün içinde virüs açısından negatif sonuç verdikleri, kontrol grubundaki hastaların ise ancak 11 gün sonra negatif sonuç verdikleri gözlendi. Son olarak da ilacı alanların %91,4’nün akciğerlerinin görüntüleme testlerinde iyi olduğu, kontrol grubununsa ancak %62,2’sinin iyi olduğu gözlendi. Ayrıca Favipiravir alan tedavi grubunda anlamlı bir yan etki görülmezken, lopinavir/ritonavir grubundan da önemli ölçüde daha az yan etkiye sahip olduğu gösterildi.
Favipavir verilmeden önceki göğüs görüntülemesi (a-c). 12 günlük Favipiravir sonrası görüntüleme (d-e).
Kaynak: Q. Cai, M. Yang, D. Liu et al. (2020). Experimental treatment with favipiravir for COVID-19: An open-label control study. Engineering, https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.03.007
Zhang Xinmin, Favipiravir'in Wuhan ve Shenzhen'de 340 hastayı kapsayan başka bir klinik çalışmada da cesaret verici sonuçlar yarattığını iddia etti.(17) Bunun yansıra Peking Üniversitesi Birinci Hastanesinde, 150 hasta üzerinde, bir immünsüpresif ilaç olan ve romatoid artrit hastalarında kullanılan Tocilizumab (IL-6 inhibitörü)(18) ile birlikte kullanımının COVID-19 üzerine etkilerini araştıran bir deney de başlatılmış durumda.(19)
Japonya'daki doktorlar da Favipiraviri hafif ve orta şiddette semptomları olan koronavirüs hastaları üzerinde denediklerini ve iyi geleceğini umduklarını belirtiyorlar. Ancak The Guardian’da çıkan bir habere göre Japon sağlık bakanlığı kaynakları, ilacın daha şiddetli semptomları olan kişilerde etkili olmadığını öne sürüyor.(20) Bu durum, özellikle yoğun bakımdaki hastalar için alındığı söylenen ilacın, bu hasta grubu üzerindeki etkinliğini tartışmalı yaparken, durumu ağır olmayan hastalarda kullanılmasının daha etkili olabileceğini, bu hastaların ağırlaşmasını engelleyebileceğini düşündürüyor.
Laboratuvar ortamında yapılan (in vitro) ve COVID-19 için potansiyel yedi ilacın etkinliğini araştıran bir çalışma(21), test edilen yedi ilaç arasında, enfeksiyonu azaltmak için ribavirin, pensiklovir ve Favipiravir’in çok yüksek konsantrasyonlarda kullanılması gerektiğini söylemiş ve remdesivir ve klorokinin SARS-CoV-2 enfeksiyonunun in vitro kontrolünde daha etkili olduğunu öne sürmüştür.
Favipanirin, 2019-nCoV ile enfekte edilmiş Vero E6 hücre kültürüne 48 saat boyunca uygulanması sonucu etkinliği
Kaynak: Wang, M. et. al. (2020). Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro.
Sonuç
Mevcut anti-viral ilaçların COVID-19 tedavisinde etkili olup olmadığını test etmek akılcıdır. Favipiravir’in geçmişte gösterilen etkinliği ve günümüzde Çin tarafından COVID-19 üzerinde gösterilmiş(22) etkileri umut vericidir. COVID-19 tedavisi için Japonya’da ve Çin’de kullanılan, İtalya’da ise klinik çalışmaları başlatılan(23) ilacın ülkemizde de kullanılmak üzere alınmış olması önemlidir. Özellikle ağır olgulardaki etkinliği tartışmalı olmakla birlikte, şu ana kadar herhangi bir yan etki göstermemiş olması ilaca karşı olan güveni artırmaktadır. Bunun yanında durumu ağır olmayan hastalarda da kullanılmasının önemli olduğu görülmektedir.
Dipnotlar
(1) https://aydinlik.com.tr/haber/abdulkadir-selvi-favipiravir-olaganustu-bir-cabayla-getirildi-203533
(3) Prajapat, M., Sarma, P., Shekhar, N., Avti, P., Sinha, S., Kaur, H., Kumar, S., Bhattacharyya, A., Kumar, H., Bansal, S., & Medhi, B. (2020). Drug targets for corona virus: A systematic review. Indian journal of pharmacology, 52(1), 56–65. doi: 10.4103/ijp.IJP_115_20: 10.4103/ijp.IJP_115_20
(4) Wu, F., Zhao, S., Yu, B. et al. (2020). A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature, 579, 265–269. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2008-3
(5) Song, Z.; Xu, Y.; Bao, L.; Zhang, L.; Yu, P.; Qu, Y.; Zhu, H.; Zhao, W.; Han, Y.; Qin, C. (2019). From SARS to MERS, thrusting coronaviruses into the spotlight. Viruses , 11, 59. doi:10.3390/v11010059
(6) Guo, Y., Cao, Q., Hong, Z. et al. (2020). The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak – an update on the status. Military Med Res 7, 11. https://doi.org/10.1186/s40779-020-00240-0
(7) Zhou, P., Yang, X., Wang, X. et al. (2020). A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature, 579, 270–273. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7
(8) Dong L., Hu S., Gao J. (2020). Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discoveries & Therapeutics, 14(1), 58-60. doi:10.5582/ddt.2020.01012
(9) http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-03/04/5486705/files/ae61004f930d47598711a0d4cbf874a9.pdf
(10) T.C. Sağlık Bakanlığı COVID-19 Erişkin Hasta Yönetimi ve Tedavisi. Güncellenme Tarihi: 26.03.2020
(11) https://covid-19.chinadaily.com.cn/a/202003/19/WS5e72e741a3101282172806a4_1.html
(12) Furuta Y., Gowen B.B., Takahashi K., Shiraki K., Smee D.F., Barnard D.L. (2013). Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor. Antiviral Research, 100(2), 446-454. doi:10.1016/j.antiviral.2013.09.0158
(13) https://www.fujifilm.com/news/n160622.html
(14) https://www.fujifilm.com/news/n160622.html
(15) https://www.fujifilm.com/news/n160622.html
(16) Q. Cai, M. Yang, D. Liu et al. (2020). Experimental treatment with favipiravir for COVID-19: An open-label control study. Engineering, https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.03.007
(18) https://en.wikipedia.org/wiki/Tocilizumab
(19) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04310228
(21) Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., Shi, Z., Hu, Z., Zhong, W., & Xiao, G. (2020). Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell research, 30(3), 269–271. https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0
(22) Q. Cai, M. Yang, D. Liu et al. (2020). Experimental treatment with favipiravir for COVID-19: An open-label control study. Engineering, https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.03.007