Kanserin organizmaya yabancılaşması

Kanserin birçok tanımı var. Bütün tanımlarda ortak üç özellik mutlaka yer alır. Bunlar kanser hücrelerinin (1) anormal düzeyde çoğaldıkları, (2) vücudun (organizmanın diyelim) dengesine bağımlı olmadıkları, yani organizmadan bağımsız oldukları ve (3) ilk iki özelliklerinin doğal sonucu olarak normal dokuları yıkıma uğrattıklarıdır. İlk örneğimizi lösemiden (kan kanseri) verelim: Lösemi, bütün kan hücrelerimizin üretildiği kemik iliğinde ortaya çıkan kanserdir. Lösemi hücreleri (1) ilik dokuda anormal miktarda çoğalırlar, (2) kan hücrelerinin üreme düzeyini, birbirine göre oranlanmasını vs. sağlayan ‘dengeleyici’ mekanizmalardan etkilenmezler (bağımsızdırlar) ve (3) ilik dokuyu öylesine doldururlar ki ilik dokuyu yıkar ve kan yapımının çok aşağı düzeylere inmesine neden olurlar. Dolayısıyla kanseri, organizmadan türeyen ama artık organizma lehine işlev görmeyen, kendi başına buyruk, adeta ‘yabancılaşmış’ bir yapı olarak tanımlamak yanlış olmaz. Ayrıca kanser, ‘asalak’ tanımını da hak eder, çünkü kanser hücreleri, tıpkı normal hücreler gibi beslenme ihtiyacındadır, organizmanın hormonlarından nasiplenir ve besleyici kan damarlarından bol bol yararlanır.

Bu noktada “Peki, bağışıklık sistemimiz bu olaya nasıl bakıyor?” diye sorabiliriz. Öyle ya, dışarıdan giren mikroplara karşı aslanlar gibi savaşan ve çoğu defa onları alt etmede başarılı olan bir bağışıklık sistemimiz (immün sistemimiz) var. O halde, bizi ‘yabancılardan’ koruyan immün sistemimizin, bizden türemiş de olsa artık bize yabancı hale gelen kansere karşı da bir tavrının olması beklenebilir. İşte bu yazı kanser-immün sistem ilişkisini, özellikle son yıllarda gözlerin çevrildiği ilginç bir immün sistem hücremiz merkezinde konu ediyor. Bu satırlara kadar olduğu gibi, birçok okurumuzun tıp alanından olmadığını dikkate alarak, günlük konuşma dilimizle konuyu ele alacağız.

Bağışıklık sistemi ‘bizi’ ‘diğerlerinden’ ayırt etmeye yarar

Genel hatlarıyla kanseri anlatmak zor değildir. Zaten yukarıda temel noktaları verdik. Kanser-bağışıklık sistemi ilişkisini irdelerken esas zorluk bağışıklık sistemini anlamaktadır. Bağışıklık sistemi, tıp diliyle immün sistem, nedir? Bizi (organizmayı) nelerden ‘bağışık’ kılmaktadır ki adına bağışıklık sistemi denmiştir? Cevabı basittir: İmmün sistemimiz bizi, kendimizden başka bütün canlılardan bağışık kılar! Başka deyişle immün sistemimiz bizim diğer canlılardan ayrı kalmamızı, başka canlılar ve hatta cansız maddelerle birbirimize karışmamamızı, yani özünde, organizma olmamızı sağlar. Örneğin, organizmamıza bir mikrop girdiğinde immün sistemimiz bu mikroorganizmayı “Benden değil” diyerek ‘tanır’ ve yok edilmesi için gereğini yapar.

İmmün sistemimizin bizi diğer bütün organizmalardan nasıl ayırt edebildiğine, başka bir ifadeyle, yabancı organizmaları nasıl ‘tanıdığına’ gelirsek… Bu kritik konuyu cevaplamaya, beklenmedik bir yerden, proteini anlatarak başlayalım. Yaşamın veya canlılığın hammaddesi proteindir; canlılığın yapıtaşı da diyebiliriz. Kendi başına çoğalamadığı için canlılığı tartışmalı olan viruslar için de, insanın dâhil olduğu yüksek organizmalar için de ana madde proteindir. Proteinler aminoasit denilen moleküllerin tespih taneleri gibi uç uca dizilmeleri ve sonra da üç boyutlu yapı oluşturacak şekilde, orasından burasından katlanmalarıyla oluşan büyük moleküllerdir. Aminoasitler ise karbon, hidrojen, oksijen ve azot atomlarından meydana gelen küçük moleküllerdir. Doğada 300 çeşit aminoasit vardır ancak canlılardaki bütün proteinler topu topu 20 çeşit aminoasitten oluşur. Proteinlerdeki aminoasit çeşidinin 20 adet olmasını küçümsemeyelim! Hangi aminoasit çeşitlerinin hangi sayıda yer aldıkları, bunların nasıl bir sırayla dizildikleri ve bu dizilerin nerelerden katlandıklarına bakarak sonsuz sayıda protein üretilebilir. Bir proteindeki aminoasitlerden bir tanesinin çeşidi veya sayısı veya sıralamadaki yeri değişsin, o proteinin yapısı ve özelliği değişir. İşte bu nedenle canlıda, hepsi farklı işler gören binlerce farklı protein bulunur.

Canlı, yapısında büyük yer tutan ve her türlü işini gören binlerce farklı proteini nereden bulmaktadır? Bunları beslenmeyle dışarıdan mı alır? Beslenme olmadan canlı kalınmayacağı doğru olsa da sorunun cevabı “Hayır”dır. Beslenme yoluyla proteini oluşturan malzemeleri dışarıdan hücremizin içine alırız fakat o malzemeden proteini, biz kendimiz, hücremizin içinde yaparız. Her bir proteinin tarifi, aynı yemek tarifi gibi, genlerimizde yazılıdır. Genetik bilgi dediğimiz şey aslında bu protein tarifleridir. Genlerimizin nereden geldiği ise malum, bazıları annemizden, bazıları babamızdan (bu noktadan itibaren insandan bahsedeceğiz)… Annemizden, binlerce genden oluşan 23 adet kromozom içeren yumurta, babamızdan da yine, binlerce genden oluşan 23 kromozom içeren sperm birleşip, binlerce gen birbirine katışınca, ‘kendimize’ ait 46 kromozomlu ilk hücremiz oluşmuş oluyor. Sonrasını, bölüne çoğala kendimiz hallediyoruz, kocaman ve karmaşık bir organizmaya dönüşüyoruz.

Kimlik kartımız: MHK’lerimiz

Karmaşığız, çünkü bölünüp çoğalan hücrelerimiz bir taraftan da farklılaşıyor; kimi karaciğer, kimi sinir, kimi kemik, vs, vs, bütün farklı hücre tiplerine dönüşüyor. Burada aklımıza yatırmamız gereken konu, türü ne olursa olsun, her bir hücremizde anne babamızdan aldığımız genlerle işe başladığımızdır. Devam edelim: Karaciğer, deri, kemik vs. hücreleri hepimizde aynıdır; yapısal proteinler aynıdır; işlevsel proteinler aynıdır. Fakat herkesin, bir iki istisna dışında, bütün hücrelerinde kendi anne babasına ait değişmemiş genler ve bunların tarifi olan proteinler de bulunur. O halde, (bir iki istisna dışında) bütün hücrelerimizde, farklılaşarak hücreyi farklılaştıran genler ve bunların protein ürünleri dışında, kendimize özgü genler ve bunların protein ürünleri de bulunuyor. Toplamı 200’den fazla olan bu kendimize özel genlerimiz ve tarifledikleri proteinler, aynı kimlik kartımız gibidir. Kendimize özel genlerimiz, ikisinin karışımından oluştuğu için, ne annemizle ne de babamızla tam olarak aynıdır. Hatta kardeşimiz varsa onunla da aynı değiliz, çünkü kadındaki bütün yumurtalar ve erkekteki bütün spermler bire bir aynı değildir (sadece, aynı yumurta ve spermden, bir yerine iki canlı olarak gelişen tek yumurta ikizlerinde bu genler tama yakın aynıdır).

Kendimize özel gen grubuna ve tarifini vererek ürettirdikleri ve hücre yüzeyine oturan proteinlere ‘majör histokompatibilite kompleksi’ (MHK) denir. Bu terimi ‘büyük doku uygunluk yapıları’ olarak çevirebiliriz. Buradaki ‘doku uygunluk’ ifadesi, organizmanın bütün olarak uyumuna gönderme yapar. Diyelim ki bir doku parçamız çıkarıldı, başka bir yerimize yerleştirildi. Hiç sorun olmaz! MHK’lerimiz bütün hücrelerimizde aynı olduğuna göre fark eden bir şey yoktur, organizma olarak uyumumuz devam eder (organ veya doku nakillerinde, işte bu MHK’lerin olabildiğince birbirine benzeyenleri aranır; tek yumurta ikizleri arasındaki nakiller ise, ikizlerin MHK’leri neredeyse aynı olduğu için, sorunsuzdur). Tersine, nakledilen bir organ veya dokudaki MHK’ler, alıcının MHK’leri ile doku uygunluğu göstermezler ve yabancı proteinler olarak alıcının immün sistemi tarafından hedef haline gelirler.   

Bağışıklık sistemimizin bizi başkalarından ayırt etmesi MHK’lerimiz sayesinde olur. Şöyle ki, immün sistem hücrelerimiz, ilik dokumuzda üretildikten sonra bazı özel dokularımızda birtakım işlemlerden geçerek olgunlaşırlar; temel eğitim alırlar gibi düşünebiliriz. Olgunlaşırken edindikleri özelliklerden birisi, hücrelerimizdeki MHK proteinlerimizi ‘fark etmeme’ veya ‘hoş görme/tolere etme’ özelliğidir (buna self-tolerans denir). Böylece, MHK’lerimizi ‘pas’ geçip, diğer bütün yabancı proteinleri ‘fark etme’ yeteneği edinirler. Ayrıca, immün hücrelerimizin bir grubu (T lenfositler) yabancı proteini, ancak o protein MHK’lerimize bağlanmışsa ‘fark edebilir’. B lenfosit denilen diğer bir immün hücre grubu ise yabancı proteini MHK yardımı istemeden, kendi özel alıcılarıyla ‘fark eder’, ancak bu sırada, MHK’lerle çalışmak zorunda olan T lenfositlerden de ciddi yardım görürler. Yani, MHK’lerimiz, ‘bizi’ tanımlamasının dışında, immün sistem hücrelerinin çalışmasında da merkezi rol alırlar. Sonuçta, yabancı proteini ‘tanıyan’ T ve B lenfositlerde derhal biyokimyasal olaylar başlar; çoğalarak o proteini ‘tanımış’ bir klon (genetik olarak birbirinin aynı hücreler) meydana getirirler ve yabancı proteini ortadan kaldıracak mekanizmaları işletip bağışıklığımızı sağlarlar.

Özetle, immün sistemimiz bizi diğer organizmalardan kendimize özgü MHK proteinleri üzerinden ayırt etmekte ve bizi dünya âlemden bağışık kılmaktadır. Şimdi, immün sistemin, bizden türeyen ama bize ‘yabancılaşan’ kanserle nasıl bir ilişki içinde olduğuna bakabiliriz. Bunu yaparken, kanser-immün sistem ilişkisinde, gazete ve popüler dergilerin ‘bilim’ köşelerinde bile konu edilen ilginç bir immün hücremizi merkeze alacağımızı bir daha hatırlatalım.

Kanserin bağışıklık sistemiyle dansı

Anormal sayıda hücre çoğalmasıyla karakterli olduğu halde kanserler, -büyük oranda- tek bir hücrede genetik değişimle (mutasyon) başlar. Kanserleşerek çoğalan hücre sayısı başlarda, bugün için elimizdeki cihazlarla saptayamayacağımız kadar azdır (ne yazık ki kanseri, genellikle birkaç santimlik bir kitleye ulaştığında ve organizmamız üzerinde yıkıcı etkileri başladığında saptayabiliyoruz). Hiç şüphe yok ki, kanserleşen hücremizde, kansere özgü fakat bize ‘yabancı’ proteinlerin peydah olması işleri çok kolaylaştırırdı, hatta olay kanser olmaya kadar gitmez, tıpkı mikrobik bir hastalık gibi, immün sistemimiz tarafından sonlandırılırdı. Ne yazık ki, bağımsızlaşıp organizmamıza yabancılaştığı ve organizmamıza zarar verdiği halde kanserde, immün sistemimizin dikkatini çekecek, bize ‘yabancı’ bir protein üretimi söz konusu değildir [Kanser konusuna meraklı, tıp alanı dışından okurlarımız “Peki ama bazı virusların hücrede kanserleşmeye yol açtığı söyleniyor. Kanserleşen hücrede virus varsa, o zaman ne oluyor?” diye, çok yerinde bir soru sorabilirler. İnsanda kansere yol açtığı ispatlanmış viruslar (HPV, rahim ağzı kanserinden, EBV, bazı lenfomaların gelişiminden sorumludur), hücrede ‘saklı’ veya ‘uyur’ konumda varlığını sürdürüp hücre genlerini ‘bozarlar’. Kanser hücrelerinde elbette virusa ait ‘yabancı’ proteinler ortaya çıkar ama buradaki mekanizma, immün sistemin bütün gövdesiyle devreye girip başarı gösterdiği viral hastalıklardan çok farklıdır].

Konuya dönersek; kansere özgü yabancı protein oluşumu söz konusu olmadığına göre, immün sistemimiz kanseri ‘fark edebilir’ mi sorusuyla devam edelim. Bazı kanser türlerinde ‘tümör ilişkili antijenler’ ve hatta ‘tümöre özgü antijenler’ dediğimiz ekstra protein üretimi olur, fakat bu proteinler gerçekte ‘yabancı’ olmayıp, kanser hücresindeki değişmiş/sapmış genetik yapının tariflediği, fazladan veya uygunsuz üretimlerdir (şimdi yeri geldi, immün cevap geliştiren proteinlere antijen denir). Bunlar, bazı immün hücreler tarafından fark edilip kanser hücresini hedef haline getirirlerse de, örneğin mikroplara ait ‘yabancı’ proteinlere karşı bağışıklık sistemimizin ortaya koyduğu özgün immün cevabı tetikleyemezler. Ancak, hikâyemiz burada bitmiyor!  

Bağışıklık sisteminin doğuştan katil hücresi

Az önce değindik, immün sistemin temel elemanı, beyaz kan hücrelerimizden birisi olan lenfositlerdir. Lenfositler, uyum içinde ama farklı şekillerde çalışan birkaç tür hücredir. Bu türlerin her biri son derece cevvaldir. Fakat bir tanesi vardır ki, o çok özeldir; çünkü olgunlaşma süreci tamamen farklıdır. Diğer (T ve B) lenfosit türleri, kendi MHK’lerimizi ‘hoş görme’ asaletini edinip, sadece yabancı proteinler için gereğini yapma eğitimi almışken, bu immün hücreler yabancı protein şartı aramadan, önüne çıkan hücremizi “Bu iyi, bu iyi değil” diye yargılayarak ‘beğenmediklerini’, hiçbir ön hazırlık yapmadan anında patlatmak üzere eğitilmişlerdir. 1975 yılında araştırmacılar bu hücrelere doğal katil hücre (DKH) adını verdiler. Bilim insanları bu tuhaf ismi vermeden önce epey düşünmüş olmalılar… Asap bozucu ünlü sinema filmi Katil Doğanlar (Natural Born Killer, 1994) o yıllarda çekilmiş olsaydı, muhtemelen başka bir isim ararlardı.

Tabii, sormamız gerekiyor: Doğal katil hücre önündeki hücrenin iyi veya bozuk olduğu yargısına nasıl ulaşır? Cevabımız, güler misin ağlar mısın dedirtecek türden trajikomiktir. Diğer (T ve B) immün sistem hücreleri, aslında kocaman kocaman proteinler olan MHK’lerimizi ‘görmezden gelmeyi öğrendikleri’ halde, DKH’lerin gözü sadece MHK grubundan MHK class I proteinlerimizdedir (MHK-I olarak kısaltalım). Hücrelerimizin MHK-I’leri yeterli sayıda mı azalmış mı, yapıları normal mi değişmiş mi, sürekli kontrol ederler. Bu kontrolü yüzeylerindeki ‘uygun’ reseptörlerle (alıcılarla) hücre yüzeyindeki MHK-I’lere ve kendisini etkinleştirici ligandlara (reseptörün bağlandığı protein; değeç) tutuna tutuna yaparlar (Resim 1). Alıcılarıyla MHK-I’lere bağlanırlarsa, etkinleştirici reseptör-ligand bağlantısı çalışmaz, yani DKH etkinleşmez. Yok, eğer MHK-I’lere bağlanamazlarsa, o zaman etkinleştirici reseptör-ligand bağlantısı hızla çalışmaya başlar; katil hücrede bazı sinyaller aktifleşir ve sonuçta, bağlandığı hücreyi delik deşik edecek kimyasallar salınır (DKH’nin içi bu kimyasallarla doludur, bunların en ünlüsü de perforindir). Ve hücre ölür. “Ne felaket!” demeyelim çünkü sonuç, kesinlikle bizim lehimizedir. Nedeni basit; her şeyin yolunda gittiği şartlarda hücrelerimizdeki MHK-I proteinlerimiz ne azalır ne değişikliğe uğrar. Buna karşılık, örneğin kanserleşmeye başlayan hücrede MHK-I’ler azalmaktadır, keza, virusla enfekte hücrede, virusun proteinleri MHK’lere bağlandığı için, MHK proteinlerimiz değişikliğe uğramaktadır. O halde doğal katil hücrelerin, MHK-I’leri kaybolmuş veya değişmiş hücreleri yok etmesi gayet sağlıklı bir durumdur, her ne kadar “kendini tanıma eksikliği” (missing self recognition) gibi kafa karıştıran bir terimle tanımlansa da…

Demek ki DKH öldürmeye hazır şekilde ortalıkta dolaşmaktadır. Fakat bu hazır oluş, hedef hücrede işlerin bozulduğu durumlarda işlemektedir. Bir daha vurgulayalım, DKH yabancı proteinle ilgilenmez, bütün işini kendi MHK-I proteinlerimizi ‘yoklayarak’ görür. Ayrıca, hedef hücreyi delici kimyasallarla yüklü olduğu için, hiçbir ilave hazırlığa gerek duymaz. Bu nedenle DKH’ler bağışıklık sistemimizin doğuştan gelen (innate) kolunu oluştururlar.

Kanserleşen hücrenin ilk düşmanı

Peki, bu yöntemin bize hayrı nedir? Şüphesiz ki ‘yabancıya’ karşı gelişen özgün immün cevap, bağışıklık sistemimizin temel direğidir. ncak konu kanser olduğunda, doğuştan bağışıklığın (katil hücre cevabının) taşıdığı üstünlüklerin olağanüstü önem kazandığı açıktır. DKH cevabının üstünlükleri (1) tek hücre bazında verilebilmesi, (2) yabancı protein şartı taşımaması ve (3) ilave hazırlık gerektirmeden anında sonuç almasıdır ve kanser gibi tek hücrede başlayan, yabancı protein içermeyen ve başlarda yok edilmezse ilerleme gösteren bir hastalığa karşı ciddi bir savunma hattı oluşturur. Katil hücrelerimiz, kanserleşirken MHK-I’leri azalan/yok olan hücreleri saptar, onları parçalar ve kanserleşme son bulur. Hızlı, basit ve etkili! Eldeki olanaklarla insanda saptanması mümkün olmayan ‘son bulmuş kanserleşme’ olgusu, deneysel in vivo(canlıda) ve in vitro (cansız yapay ortamda) çalışmalarda gözlenen bulgularla ortaya konmuştur (Resim 2).

Yazımıza, “Bizi ‘yabancılardan’ koruyan bağışıklık sistemimiz, bizden türemiş de olsa bize yabancılaşan kansere nasıl bakıyor?” sorusuyla başlamıştık. Anlaşılıyor ki bağışıklık sistemimiz, en başta doğal katil hücrelerimiz, kanserleşme olgusunun farkındadır ve kanseri önleme yeteneğindedir. Tabii şimdi “O halde neden kanser oluyoruz?” sorusuyla baş başa kalıyoruz. Bu sorunun cevabı fazlaca kolay ama o derece de mantıklıdır: Bağışıklık sistemimizin, en başta da doğal katil hücrelerimizin kanserleşen hücreleri fark edip öldürme özelliği yetersiz kaldığında kanser oluyoruz. DKH neden/nasıl yetersiz kalıyor olabilir? Feleğin çemberinden geçmiş (bağışıklık sisteminden kaçabilmiş) kanser hücrelerinde 80 dolayında gen değişiminin (mutasyonun) meydana geldiği sanılmaktadır. Bu değişimler arasında DKH’leri ‘atlatacak’ veya ‘hipnotinize edecek’ hücre yüzey değişikliklerine yol açanlar da vardır. Neticede doğal katil hücrelerimiz, kanserleşme yoluna giren hücreyi saptayıp yok ederek -olasılıkla çok defa- kanseri önlemekte, fakat onu ‘atlatacak’ gen değişiklikleri söz konusu olduğunda eli kolu bağlı kalmaktadır

Kanserle ilgili olağanüstü çeşitlilikteki araştırmaların en karmaşık ve en heyecan verici olanları arasında, doğal katil hücrelerin kanserleşmenin başlarında gösterdikleri üstün başarılarını, hücresel koşulların çok yönlü değişimlerinde de sürdürmelerini teşvik edecek uygun şartların araştırılması geliyor. Ne zaman bulunacak, bilmiyoruz. O güne kadar bize “Biricik katil hücrelerimiz, iyi ki varsınız!” demek düşüyor…

Kaynaklar

1) Caligiuri MA. Human natural killer cells. Blood. 2008; 112: 461-9.

2) Forbes SA, Bindal N, Bamford S, Cole C, Kok CY, Beare D, Jia M, Shepherd R, Leung K, Menzies A, Teague JW, Campbell PJ, Stratton MR, Futreal PA. COSMIC: mining complete cancer genomes in the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer. Nucleic Acids Res. 2011; 39 (suppl 1): D945–D950.

3) Garrido F, Ruiz-Cabello F, Cabrera T, Perez-Villar JJ, Lopez-Botet M, Duggan-Keen M, Stern PL. Implications for immunosurveillance of altered HLA class I phenotypes in human tumours. Immunology Today. 1997; 18 (2): 89-95. 

4) Groth A, Klöss S, von Strandmann EP, Koehl U, Koch J. Mechanisms of tumor and viral immune escape from natural killer cell-mediated surveillance. J Innate Immun. 2011; 3(4): 344-54.

5) Kumar A, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN. Robbins Basic Pathology, Saunders/Elsevier, 8th ed, 2007.

6) Marcus A, Gowen BG, Thompson TW, Iannello A, Ardolino M, Deng W, Wang L, Shifrin N, Raulet DH. Recognition of tumors by the innate immune system and natural killer cells. Adv Immunol. 2014; 122: 91-128.

7) Resim 1. https://www.immunology.org/public-information/bitesized-immunology/cells/natural-killer-cells

8) Resim 2. https://www.nature.com/articles/d41586-018-01812-w

Bu yazı Bilim ve Ütopya'nın Kasım 2019 sayısında yayımlanmıştır.