Direnç, geniş anlamda bir popülasyondaki (toplumdaki) bireylerin çevrelerindeki zararlı etmenlere karşı kalıtsal uyumları ile yaşamda kalabilme yetisi olarak tanımlanabilir.
Canlılarda direnç evrimi çok farklı taksonomik gruplarda; bakterilerde, böceklerde, bitkilerde, insan da dahil omurgalı hayvanlarda gözlenen yaygın bir olgudur. Bakterilerde antibiyotiklere direnç, böceklerde böcek öldürücü ilaçlara direnç, bitkilerde çeşitli hastalıklara, ağır metallere ve herbisitlere (yabani ot öldürücüler) karşı direnç, sıçanlarda warfarin direnci ve insanda hastalık etmenlerine karşı direnç mekanizmalarının evrimleştiği sayısız bilimsel araştırma ile ortaya konmuştur.
Bunlardan mikroorganizmalarda antibiyotiklere direnç, böceklerde insektisitlere (böcek öldürücüler) direnç konusunda çok fazla araştırma yapılmış ve yapılmaktadır. Bu araştırmalarda elde edilen veriler direnç sağlayan genlerin canlı toplumlarında mutasyonlarla ortaya çıktığı, bu yararlı genleri taşıyan bireylerin değişen çevre koşullarına uyum sağlayabildikleri için seçilime uğrayarak yaygınlaştığı ve kuşaklar boyunca sıklıklarının arttığı ve böylece dirençli toplumlar oluşturduklarını kanıtlamaktadır.
Burada insanın evrimi konusu işlendiğinden bu bölümde insanda direnç evrimi ile ilgili bazı örnekler üzerinde durulacaktır.
İnsanlarda hastalık yapıcılara (patojen) karşı direnç
HLA (insan lökosit antijen) genleri
İnsanda HLA genleri, hastalık yapıcı etmenlere karşı vücudu koruyan, bağışıklık yanıtı veren, bir başka deyişle direnç sağlayan molekülleri üretir. İnsan genomunda en değişken lokuslar olarak
bilinen HLA grupları HLA-A, HLA-B, HLA-DR1 lokuslarında sırasıyla 243, 499 ve 321 alel (eşgen) saptanmıştır ki bu büyük çeşitlilik, hastalık yapıcı etmenlerin çeşitliliğine karşı bir uyarlanmadır. Diğer HLA lokuslarında (genlerin kromozomdaki konumu) da fazla sayıda alel bulunmaktadır.
HLA-DRB1 alelleri ile Multiple skleroz (MS) ilişkisi 1432 MSli aileden 7093 bireyle yapılan araştırmada (1) HLA-DRB1*15 ve 17 alellerinin MS riskini artırdığı, 14, 11, 01 ve 10 alellerinin ise koruyucu olduğu ve mekanizmalarının farklı olduğu gözlenmiştir. 14 ve 11 alellerinin etkileşimli kalıtım gösterdiği, 01 ve 10 alellerinin ise 15 alelini taşıyan haplotiplerde (bir kromozom üzerinde
bulunan gen kombinasyonu) MS riskini anlamlı düzeyde azalttıkları, 17 alelini taşıyan haplotiplerle etkileşim göstermedikleri bildirilmiştir. Çin toplumunda 14 alelinin frekansının yüksek olduğu, MS’in prevalencinin (yaygınlık) ise çok düşük olduğu bildirilmiştir ki bu veri de 14 alelinin MS'e karşı direnç sağladığına işaret etmektedir. Bu çalışmaların diğer HLA lokuslarındaki direnç alellerinin belirlenmesi, kalıtım biçimleri, birbirleriyle etkileşimlerinin ve hastalıklarla ilişkilerinin ve hastalıkların coğrafik dağılımlarının saptanması koruyucu hekimlikte önemli rol oynayacaktır.
Bazı HLA alelleri ile AIDS direnci arasında da bağlantı olduğu son zamanlarda yapılan araştırmalarda saptanmıştır. (2)
İnsanda sıtmaya karşı direnç
Orak hücre anemisi ve sıtma direnci
Hemoglobin kanda oksijen taşıyan, dört polipeptid (çoklu amino grup asit zinciri) zincirinden oluşan bir proteindir. Bu proteinin alt ünitelerini kodlayan genlerin birindeki bir nokta mutasyonu 6. sıradaki amino asit glutamik asit yerine valin geçmesiyle sonuçlanmakta ve bu amino asit değişimi kırmızı kan hücrelerinin şeklini orak şekline dönüştürmektedir. Uzun kristaller oluşturan bu hatalı hemoglobin hücre zarına da zarar vererek hücreleri kırılgan yapmakta ve oksijen taşıma kapasitesini azaltmaktadır. Şekli bozulan kırmızı kan hücreleri kılcal damarları tıkayarak kan akışını engellemek suretiyle organların hasar görmesine neden olmaktadır. Normal hücrelerin ortalama yarı ömrü 40 gün iken orak hücrelerinki 4 gün kadardır. Orak hücre geni çekinik bir gendir ve kalıtımı aşağıdaki gibi olmaktadır:
A: Normal hemoglobin geni, S: orak hücre anemisi geni, ana&baba heterozigot (iki alelli) taşıyıcı orak hücre anemisi geni taşıyan anne ve babanın çocuğunda da bu karakterin olma olasılığı yüzde 50 ve bu çocuk sıtmaya dirençli olacaktır. Çocuğun orak hücre anemisi olmama ve sıtmaya dirençli olmama şansı yüzde 25, orak hücre anemili olma şansı da yüzde 25.
Bu tam bir genetik uzlaşma veya evrimsel ödünleşim örneği olarak kabul edilmektedir.(3)
Heterozigot bireylerin sıtma hastalığına dirençli olmaları nedeniyle sıtmanın yaygın olduğu bölgelerde normal bireylere kıyasla uyum avantajı sağladıklarından çekinik gen, Afrika ve Asya’da bazı toplumlarda yüksek frekanslara ulaşmıştır.
Sıtmaya karşı direnç ilişkisi olan diğer karakterler
Diğer bazı mutasyonlar da, Hemoglobin C, hemoglobin E, alfa-talassemi, beta-talassemi ve kusurlu Glukoz-6 fosfat dehidrogenaz enzimi ve Duffy kan grubu da taşıyıcılarını sıtmaya dirençli yaptıkları saptanmıştır. Bu mutasyonlar kırmızı hücreleri değişikliğe uğrattığından sıtma paraziti Plasmodium türlerinin çoğalmasına olanak vermedikleri için insanları sıtmaya karşı dirençli kılmaktadır.
Hemoglobin C, HbS ile aynı pozisyonda başka bir amino asitin değişimiyle ortaya çıkan neden olan sıtmaya karşı insanları, orak hücrelilere kıyasla daha dirençli kılmaktadır ve bu alelin sıklığı bazı
batı Afrika popülasyonlarında hızla artmaktadır. Bu artışın bir diğer nedeni hemoglobin C’nin hemoglobin S’ye kıyasla daha hafif kansızlığa neden olmasıdır. Araştırmacılar bu nedenle sıtmanın kökü kazınmadığı sürece gelecek birkaç bin yılda batı Afrika’da Hb-C’nin Hb-S’nin yerine geçeceğini ve baskın sıtma-karşıtı hemoglobin olacağını öngörmektedirler.
İnsanda bir alıcı (reseptör) kodlayan CCR5 geni ve hastalıklara direnç
“Human immunodeficiency virus” (HIV-1)'in bağışıklık sisteminde rol oynayan makrofaj ve T-hücrelerine girip enfeksiyona neden olabilmesi için viral Envelope glycoprotein (Env) ve reseptör (CD4) ile birlikte CCR5 koreseptörü (yardımcı almaç) gereklidir.(4,5) Bu hücrelerin yüzeyinde yer alan koreseptörü kodlayan genin baz dizisinde 32baz çiftinin delesyonu (eksilme) ile mutant alelin, CCR5- delta32, ortaya çıkmış olduğu ve reseptör düzgün yapılamadığından virüs bu hücrelere giremediği için bireyleri HIV enfeksiyonlarına dirençli yaptığı saptanmıştır.(4,5) Bu alel bakımından homozigot CCR5-delta32/ CCR5-delta32 olan bireylerde hemen hemen tam direnç; heterozigotlarda ise hastalığın yavaş ilerlemesi ile kısmi direnç sağlamakta olduğu da bildirilmiştir.(6) Bazı Avrupa toplumlarında delta32 alelinin frekansı 0.16 kadar yüksek, ortalama ise 0.10 olarak hesaplanmıştır. Ashkenazi Yahudi toplumlarında bu alelin frekansı 0.25’e kadar çıkmaktadır (7) ve Avrupa’da kuzeyden güneye doğru azalmaktadır. Oysa HIV enfeksiyonlarının ortaya çıkmasının üzerinden mutant alelin frekansını bu değerlere arttıracak kadar uzun zaman geçmemiş olduğu gerçeğinden hareketle seçici ajanın HIV olmadığı, başka bir etkenin seçici baskısıyla bu sıklığa ulaştığı düşünülmüştür. Bu hipotezi sınayan araştırmacılar CCR5 geni ile bağlantılı iki mikrosatelit (genomda yinelenen kısa baz diziler) lokusunun gözlemlenen bağlantı dengesizliği değerini kullanarak 32 bç delesyonun yaşını 700 yıl olarak hesapladılar ve bunun veba salgını ile ilgili olabileceğini ileri sürdüler. Öte yandan CCR5-delta32 delesyonun varlığı Almanya'da tunç devrine ait 2900 yıllık insan iskeletlerinde belirlenmiştir.(8) Almanya’da 14. yüzyıl veba salgınında ölenlerin iskeletlerinden alınan DNA örnekleri bu salgından önce ölmüş olanların DNA örnekleriyle karşılaştırılmış ve CCR5-delta32 alelinin frekansı yüzde 14.2 ve yüzde 12.5 olarak bulunmuş, bu frekanslar arasında istatistiksel fark olmadığı ayrıca bugünkü Avrupa toplumlarındaki frekanslarıyla uyumlu olduğu ortaya çıkmıştır. Buna göre ortaçağ veba salgınının bu aletin frekansını artırmadığı, bir pozitif seçilim olmuşsa bunun 14. yüzyıldan önce veba Avrupa’ya gelmeden önce olmuş olduğu olasılığı ortaya çıkmıştır.(9)
Galvani&Slatkin(10) çiçek hastalığına neden olan Variola majör virüsünün seçici güç olmasının vebaya neden olan Yersinia pestis bakterisinden daha olası olduğunu toplum genetiği modellemeleriyle gösterdiler. İleri sürdükleri savlar; 1) Veba salgınlarında kemiricilerden pireler aracılığıyla hastalığı insanlara yayılıyordu. Oysa çiçek hastalığı doğrudan insandan insana bulaşıyordu. 2) Veba salgınları aralıklı görülmekte oysa çiçek hastalığı daha sürekli idi. 3) Çiçek hastalığı daha çok çocukları vuruyordu. 4) Veba 1750’li yıllarda Avrupa’da yok oldu, çiçek ise çok yakın zamana kadar sürdü (1978) ve yüksek ölüm oranı (yüzde 30) gösterdi. 5) Veba etmeni bakteri oysa çiçek virütik (virüsün neden olduğu). Böylece kara ölüm ve büyük veba salgınları güçlü ve aralıklı krizler halinde toplumları etkiledi, oysa süregiden çiçek salgınları daha zayıf fakat daha sürekli seçilimi temsil etmekteydi. Hangi hastalığın bugün gözlenen yüksek CCR5-delta32 frekansını ürettiğini araştırdılar. Bu alelin baskın ve yarıbaskın olma durumlarına göre her iki hastalık için seçilim katsayısı hesapladılar ve yarıbaskınlık durumunda heterozigotların uyumundaki azalmayı ve yaş gruplarını da göz önüne alarak popülasyon genetiği modellemeleri ile konuyu araştırdılar ve sonuçlarına göre bu mutant genin birikim etkili yarıbaskın olmasının ve çiçek hastalığına karşı direnç sağlamasının = 1100 yıllık bir geçmişi olduğunu ve vebanın değil çiçek hastalığının seçici güç olduğunu gösterdiler.(10)
Birçok toplumda mikrosatellit analizi bazı özgün mikrosatellit alelleri ile 32-bç delesyonu güçlü bağlantı dengesizliği göstermiş bu verilerin 32-bç delesyonlarının çoğunun tek bir mutasyon oluşumundan kaynaklandığını ve büyük olasılıkla kuzeydoğu Avrupa’da ortaya çıktığına İşaret etmektedir.(11)
Bağlantı grubu mikrosatellit haritası ve 32 SNP belirteçleri kullanılarak yapılan bir başka araştırma da delesyon yaşını 5075 olarak belirledi. Bu çalışmalar delesyonun veba salgınından ve çiçek hastalığının yaygın olduğu zamanlardan daha önce ortaya çıkmış olduğunu gösterdi. Bu da bu delesyonun genel olarak bulaşıcı hastalıklara karşı direnç sağladığını ortaya koymaktadır.
Lucotte(12) Avrupa, Ortadoğu ve Kuzey Afrika’dan 40 toplumda bu değişkenin karşılaştırmalı analizini yapmış ve net olarak kuzey-güney farkını göstermiştir. Ayrıca Lucotte(13) CCR5-delta32
aletinin Avrupa’da yayılmasını “Viking hipotezi" ile açıklamaktadır. Vikingler tarafından yayılmış olabileceği ve 8. ve 10. yüzyılları arasındaki dönemde çiçek hastalığına karşı koruyucu etkisi olmuş
olduğu sonucuna varılmıştır.(13) Novembre ve arkadaşları(14) ise yaptıkları modellemelerde bu hipotezi doğrular nitelikte sonuçlara varmışlardır.
Bu örneklerin herbirinde evrimin farklı aşamaları; mutasyon → seçilim → uyarlanma →yaşayabilme başarısı, gözlenmektedir.
Kaynakça
1) Ramagopalan SV, Morris AP, Dyment DA, Herrera BM, et al.2007. The Inheritance of Resistance Alleles in Multiple Sclerosis. PloS Genetics 3(9):1607-1613.
2) Heeney JL, Dalgleish AG, Weiss RA, 2006. Origins of HIV and the Evolution of Resistance to AIDS. Science 313:462-466
3) htfp://www.pbs.orgAvgbh/evolution/
4) Alkhatib G., Combadiere. C, Broder CC, Feng Y, Kennedy PE, et al. 1996. CCCKR5: a RANTES. MIP-1 alpha, MIP-1 beta receptor as fusion cofactor for macrophage-tropic HIV-1.
Science 272(5270):1955-8.
5) Deng H, Liu R. Ellmeier W, Choe S, Unutmaz D, Burkhart M, Di Marzio P, Marmon S, Sutton RE, Hill CM, Davis CB, Peiper SC, Schall TJ, Littman DR, Landau NR. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1. Nature 381(6584):661-666.
6) Samson, M., Libert. R.Doranz. B.J., Rucker. J.. Liesnard.C., Farber, C.M., et al. 1996. Resistance to HIV-1 infection in Caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR 5 chemokine receptor gene. Nature 382:722-725.
7) Lucotte, G, Smets P. 2003. CCR5- 32 Allele Frequencies in Ashkenazi Jews. Genetic Testing. 7(4):333-337.
8) Hummel S, Schmidt D, Kremeyar B, Herrmann B, Oppermann M. 2005. Detection of the CCR5-Delta32 HIV resistance gene in Bronze Age skeletons. Genes Immun. 6:371-4.
9) Kremeyer, B., Hummel, S„ Herrmann, B. 2005. Frequency analysis of the delta32ccr5 HIV resistance allele in a medieval plague mass grave. Anthropol Anz. 63(1):13-22.
10) Galvani, A.P. & Slatkin, M. 2003. Evaluating plague and smallpox as historical selective pressures for the CCR5-_32 HIV-resistance allele. Proceeding of National Academy of Sciences 100(25):15276-15279.
11) Martinson JJ, Chapman NH, Rees DC, Liu YT, Clegg JB. 1997. Global distribution of the CCR5 gene 32-basepair deletion. Nat Genet 16:100-3.
12) Lucotte G. 2002.Frequencies of 32 base pair deletion of the (Delta 32) allele of the CCR5 HIV-1 co-receptor gene in Caucasians: a comparative analysis. Infect Genet Evol. 1:201-5.
13) Lucotte G. 2001. Distribution of the CCR5 gene 32-basepair deletion in West Europe. A hypothesis about the possible dispersion of the mutation by the Vikings in historical times. Hum Immunol 2001 Sep: 62(9).933-6.
14) Novembre J, Galvani AP, Slatkin M. 2005. The Geographic Spread of the CCR5 D32 HIV-Resistance Allele PloS Biology 3:1954-1962.
Bu yazı Bilim ve Ütopya'nın 161. sayısında yayımlanmıştır.